La Sindrome Kabuki
La Sindrome Kabuki
La sindrome Kabuki è un malattia congenita caratterizzata da malformazioni multiple e da ritardo mentale.
La prevalenza della sindrome è stimata intorno a 1:32.000 nati vivi, ma probabilmente il dato è sottostimato. Nella maggior parte dei casi questa condizione è sporadica in ambito familiare, ed è distribuita in modo uguale tra i due sessi. I casi familiari sono ad ereditarietà autosomica dominante con espressività variabile. Sono descritti anche gemelli monozigoti, sia con fenotipo omogeneo che discordante.
La sindrome Kabuki è stata descritta per la prima volta nel 1981 da Niikawa e Kuroki. Il nome deriva dalle caratteristiche del volto di questi pazienti, che ricordano il trucco utilizzato nel teatro tradizionale Kabuki. Segnalata per la prima volta in pazienti giapponesi, questa sindrome è stata successivamente osservata in numerosi soggetti in tutte le parti del mondo.
Facies
I soggetti affetti da KS presentano una facies caratteristica.
A livello oculare si osservano, nella quasi totalità dei casi, rime palpebrali allungate, eversione del terzo laterale della palpebra inferiore, sopracciglia arcuate (80% dei casi) con terzo laterale rado o dentellato (73%). Le ciglia sono lunghe e prominenti (8%).
Il 50% dei pazienti presenta epicanto. Nel 30% dei casi si può avere riscontro di strabismo o di sclere blu.
Il naso presenta columella corta e punta appiattita. Il filtro è corto, ampio e trapezoidale (60% dei casi).
Il labbro superiore è descritto come “a tenda”, quello inferiore è prominente ed everso (30%).
Sono inoltre segnalate malformazioni e anomalie a carico del palato e dei denti, e in particolare labiopalatoschisi, carie multiple, denti iperdistanziati e di forma irregolare, ipodonzia (soprattutto di incisivi e premolari), malocclusione, microdonzia, arco dentale piccolo.
Caratteristici sono anche i padiglioni auricolari grandi, a coppa e anteversi con lobo largo e grosso. Il 13% dei pazienti hanno una fossetta o una fistola periauricolare.
I pazienti con KS presentano, nella maggior parte dei casi, prominenza dei fetal pads (78%).
Periodo neonatale
Una certa quota di neonati con sindrome Kabuki possono presentare alla nascita idrope fetale, un’entità clinica caratterizzata da un eccessivo accumulo di liquidi negli spazi extravascolari e nelle cavità sierose, causato nella maggior parte dei casi da malformazioni cardiache o renali associate.
I neonati KS possono presentare iperbilirubinemia neonatale prolungata e molti necessitano di fototerapia nei giorni immediatamente successivi al parto.
L’ipotonia neonatale è presente nel 5% dei neonati con sindrome Kabuki. L’ipotonia tende a migliorare nei primi mesi di vita con normalizzazione del tono muscolare.
Problemi di alimentazione possono essere presenti soprattutto nei primi mesi vita (67% dei pazienti) e sono dovuti principalmente a mancata coordinazione nella suzione/deglutizione ed a reflusso gastroesofageo.
La displasia delle anche ha un’incidenza maggiore rispetto alla popolazione generale ed è secondaria all’iperlassità articolare.
L’ipoglicemia neonatale si presenta nel 7-10% dei casi, spesso nei primi giorni di vita, ancora prima che sia fatta la diagnosi di sindrome Kabuki.
Crescita staturo-pondurale
I parametri auxologici sono spesso normali nel periodo prenatale ed alla nascita.
I neonati affetti da sindrome Kabuki tuttavia aumentano di peso lentamente e arrivano all’attenzione del medico per un difetto di accrescimento che si manifesta già nel primo anno di vita, per poi aggravarsi. Il ritardo di crescita può essere esacerbato dai frequenti problemi di alimentazione (problemi di suzione e di deglutizione), reflusso gastroesofageo e malassorbimento.
La maggior parte dei pazienti presenta un’altezza finale al di sotto del 50° percentile. Solo nel 2% dei pazienti è presente un franco deficit di ormone della crescita (GH), poco responsivo alla terapia sostitutiva.
Molti soggetti sviluppano sovrappeso o franca obesità nel corso dell’infanzia e dell’adolescenza, in assenza di un’ovvia causa endocrinologica.
È spesso osservabile microcefalia, relativa o assoluta.
Non sono ancora disponibili curve di crescita specifiche per questa sindrome.
Le malformazioni cardiache sono l’anomalia viscerale più frequente e possono comprendere coartazione juxtaduttale dell’aorta (ossia un restringimento dell’aorta, difetto interventricolare, difetto interatriale (anomalie del setto che separa i due ventricoli o i due atri, rispettivamente) .
Malformazioni renali sono presenti in più del 25% dei pazienti con KS e comprendono malposizione dei reni, ipoplasia o displasia renale (21% dei casi) e difetti di fusione dei reni (come i reni a ferro di cavallo – 19% dei casi).
Le malformazioni genitali sono più frequenti nei maschi (criptorchidismo, micropene, ipospadia).
Il 6% circa dei pazienti presenta malformazioni anali (atresia anale, ano imperforato, fistola ano vestibolare o ano interiorizzato).
Circa un terzo dei pazienti presenta palatoschisi o anomalie del palato. Malformazioni maggiori a carico dell’apparato scheletrico (malformazioni dei corpi vertebrali, ipoplasia o aplasia della clavicola, craniosinostosi, ecc) sono presenti in una piccola percentuale di pazienti; frequenti sono invece le malformazioni scheletriche minori come clinodattilia del 5° dito e pollici ed alluci slargati.
Raramente sono state descritte malformazioni maggiori dell’encefalo (polimicrogiria, anomalia di Chiari, ipoplasia del verme cerebellare, ecc).
La tabella n. 1 segnala la prevalenza dei problemi malformativi in base ai dati della letteratura disponibili.
Il ritardo psicomotorio (RPM), di grado lieve-moderato, è presente nel 90% dei pazienti e si rende più evidente con l’età.
Nel periodo neonatale il RPM si manifesta inizialmente con ipotonia, che tende tuttavia a migliorare con l’età. La posizione seduta viene acquisita in media intorno agli 11 mesi di vita, la deambulazione autonoma intorno ai 20 mesi.
I pazienti con sindrome Kabuki presentano un ritardo particolarmente marcato per quanto riguarda il linguaggio (incidenza del 90%), mentre le altre capacità possono essere nella norma. La difficoltà nella fonazione e nell’articolazione delle parole può essere ulteriormente aggravata da ipotonia orale, ridotta coordinazione e anomalie cranio-facciali.
Le prime parole vengono pronunciate, in media, intorno ai 20 mesi.
In seguito a riscontro di ritardo del linguaggio è utile valutare la presenza di un eventuale deficit uditivo che, quando presente, può ulteriormente inficiare lo sviluppo del linguaggio
I soggetti affetti da sindrome Kabuki presentano inoltre una certa difficoltà nelle capacità visuospaziali e un impaccio motorio soprattutto per quanto riguarda la motilità fine.
La maggior parte dei bambini frequenta scuole regolari con insegnante di sostegno.
I bimbi con KS presentano spesso problemi comportamentali.
Alcuni aspetti particolarmente frequenti sono evitamento dello sguardo (50% dei bambini con KS), comportamenti ripetitivi (battere le mani, scuotere la testa, dondolarsi), rigidità comportamentale, aggressività, autolesionismo (mordersi, sbattere la testa), ecc.
Possono essere presenti tratti autistici quali difficoltà nella comunicazione e nell’interazione, soprattutto con il gruppo dei pari, nella prima infanzia.
Nella maggior parte dei casi tuttavia le capacità relazionali sono buone, il comportamento è affabile e i soggetti sono tranquilli con gli estranei.
Questi pazienti mostrano inoltre una tendenza particolare all’insonnia, soprattutto nei primi anni di vita.
Molto spesso è presente una spiccata musicalità ed è segnalata un’ottima memoria a lungo termine soprattutto per volti, testi musicali, eventi e date.
Età pediatrica
Apparato scheletrico
Il 35% dei bambini presentano alla nascita lussazione delle anche, connessa ad iperlassità legamentosa. L’iperlassità legamentosa può inoltre causare frequenti dislocazioni articolari (patella, spalla). Il 40% dei pazienti presenta scoliosi di diversa entità.
Epilessia
Circa il 17% dei pazienti presentano crisi epilettiche, solitamente di tipo focale motorio. L’età media di insorgenza è intorno ai 4-6 anni. Le crisi, ben responsive a terapia farmacologia, tendono a scomparire nel periodo post puberale.
Apparato uditivo
I bambini Kabuki possono presentare ipoacusia di tipo, grado e lateralità variabile.
Nella maggior parte dei casi si tratta di ipoacusia trasmissiva, causata da otiti medie ricorrenti. La sordità neurosensoriale è molto rara.
Apparato urinario
Il 13% dei pazienti presenta reflusso vescico-ureterale con aumentato rischio di infezioni delle vie urinarie.
Sistema immunitario
Frequente è un deficit del sistema immunitario che si manifesta con un’aumentata suscettibilità alle infezioni (otiti medie, polmoniti batteriche, infezioni gastrointestinali ricorrenti ed IVU).
Agli esami ematici si può rilevare ipogammaglobulinemia con ridotti livelli di IgA (più spesso) o di IgG, raramente di IgM. Considerando l’alterata risposta immune di questi pazienti è importante valutare il titolo vaccinale antitetanico.
I pazienti Kabuki hanno una maggior probabilità di sviluppare fenomeni autoimmuni (porpora trombocitopenica idiopatica, anemia emolitica, tiroidite e malattia celiaca).
Problemi oculistici
Anomalie oculari sono presenti in circa il 50% dei pazienti Kabuki; tra queste le più comuni sono ptosi, strabismo e vizi di refrazione.
Il 50% circa dei bambini presenta lagoftalmo notturno che può predisporre a complicanze come cheratiti e congiuntiviti croniche.
Cavo orale
Il 60% dei soggetti presentano anomalie della dentizione; molto frequente è un ritardo dell’eruzione dentaria. Nel 70% dei pazienti è presente oligodontia.
Apparato endocrino
Il 25% delle bambine presenta telarca prematuro isolato. La pubertà precoce vera è invece rara. Altri problemi endocrinologici descritti sono deficit di GH, diabete mellito tipo I, ipotiroidismo congenito, ipoglicemia neonatale e menopausa precoce.
Età giovane-adulta
Solo da pochi anni la KS è stata riconosciuta come condizione su base genetica di conseguenza non è ancora stato possibile eseguire uno studio approfondito della storia naturale della patologia. Data l’evoluzione dei tratti fenotipici, la diagnosi è probabilmente difficoltosa nell’ età adulta, soprattutto nei pazienti con fenotipo lieve. La prognosi per questi soggetti è buona, soprattutto se le anomalie cardiache e le infezioni ricorrenti vengono ben controllate nell’ infanzia. Data la descrizione di trasmissione verticale in entrambi i sessi, si deduce che la fertilità sia conservata.
I pazienti adulti sono accomunati da bassa statura, obesità, microcefalia relativa, dita affusolate, crescita disarmonica delle dita dei piedi. Dal punto di vista comportamentale è descritto un carattere socievole, con vari interessi e attività nel tempo libero.
Alcune complicanze importanti caratteristiche dell’età adulta sembrano essere lo sviluppo di patologie autoimmuni (soprattutto porpora trombocitopenica idiopatica e diabete mellito) e disturbi comportamentali (depressione e comportamenti autolesionisti).
È in ogni caso necessaria la descrizione di casistiche più ampie per capire se le associazioni descritte siano casuali o se si tratti invece di reali complicanze della sindrome.
Tab. 2 Urgenze ed emergenze nella sindrome Kabuki tratto dal libro: “Urgenza nelle malattie rare genetico-metaboliche” a cura di G. Andria, D. Melis, L. Santoro, A. Selicorni.
La sindrome Kabuki è una condizione costituzionale per la quale non esiste alcun trattamento medico-chirurgico risolutivo. Ogni tipo di approccio è quindi sintomatico e legato alla correzione/trattamento di manifestazioni parziali della sindrome.
Raramente le malformazioni maggiori presenti necessitano di un approccio chirurgico.
Il paziente affetto da sindrome Kabuki, come qualsiasi soggetto con sindrome genetica, dovrebbe seguire un follow up coordinato da un team esperto.
Il follow up è utile in primo luogo per trattare le complicanze mediche che possono insorgere con l’andar degli anni ma anche per conoscere la storia naturale della sindrome o per informare il paziente e la sua famiglia di qualsiasi novità clinica o scientifica relativa alla sindrome.
Durante l’infanzia e l’adolescenza è importante che il paziente affetto da sindrome Kabuki venga seguito dal punto di vista auxologico; questi controlli possono essere fatti agevolmente dal pediatra del territorio che deve provvedere a controlli periodici di altezza, peso e circonferenza cranica.
Il pediatra deve inoltre preoccuparsi di indagare eventuali problemi alimentari del bambino e la presenza di eventuale reflusso gastro-esofageo che potrebbe compromettere ulteriormente la crescita staturo-ponderale del paziente.
In età adulta, viceversa, è importante che il paziente venga monitorato dal punto di vista del peso, per una particolare tendenza di questi soggetti a sviluppare obesità truncale. In presenza di sovrappeso sarà quindi necessario far seguire al paziente un corretto regime alimentare, leggermente ipocalorico, supervisionato da un dietista.
I pazienti con sindrome Kabuki devono essere costantemente monitorati dal punto di vista dello sviluppo psicomotorio e devono seguire interventi specifici con neuropsichiatra infantile e logopedista per migliorare il ritardo di sviluppo psicomotorio ed in particolare il ritardo del linguaggio.
Come detto in precedenza, i bambini affetti da sindrome Kabuki presentano otiti ricorrenti e questo può portare ad una sordità di tipo trasmissivo; per questo motivo è opportuno che tutti i pazienti con KS vengano valutati annualmente da un audiometrista per individuare precocemente questa complicanza.
Un follow up specifico deve essere seguito anche dal punto di vista ortodontico ed odontoiatrico. In particolar modo è importante promuovere una corretta igiene dentale e correggere eventuali malocclusioni che potrebbero creare problemi di masticazione.
I bambini affetti da sindrome Kabuki dovrebbero essere seguiti dal punto di vista fisioterapico per valutare l’ipotonia e per sviluppare un piano a lungo termine per migliorare la forza muscolare. Il miglioramento della forza muscolare è particolarmente importante nei pazienti affetti da sindrome Kabuki che presentano, oltre all’ipotonia, anche una lassità legamentosa che può predisporre a dislocazioni articolari; teoricamente un buon sviluppo muscolare potrebbe ridurre la possibilità di dislocazioni.
La tabella n. 3 riporta il protocollo di follow-up da eseguire annualmente nei bambini di età inferiore ai 6 anni e ogni 2-3 anni successivamente. La valutazione di ulteriori specialisti saranno inserite in caso di necessità clinica.
Percorsi diagnostici
Nella maggior parte dei casi, i pazienti arrivano all’attenzione del medico per la particolarità del viso, per il ritardo di crescita o per il ritardo psicomotorio. La diagnosi iniziale è clinica e si basa su pochi criteri maggiori: facies caratteristica, anomalie scheletriche, dermatoglifi anomali, ritardo mentale da lieve a moderato, ritardo di crescita postnatale, malformazioni ed elementi clinici suggestivi. Successivamente i pazienti vengono indirizzati all’analisi molecolare del gene MLL2 per la ricerca di eventuali mutazioni a questo livello. Dato che la detection rate si attesta intorno al 70-75% l’eventuale negatività del test non permette di escludere in modo definitivo la diagnosi di sindrome Kabuki. Nei pazienti con una diagnosi clinica convincente e MLL2 negativo, si procede all’analisi del secondo gene correlato alla sindrome (KDM6A), che risulta mutato in una piccola percentuale di pazienti.
L’individuazione di questo secondo gene causativo ha permesso di confermare l’ipotesi di eterogeneità genetica della sindrome Kabuki, così come avviene per numerose altre sindromi malformative. A fronte quindi di una diagnosi clinica più che suggestiva, la negatività del test genetico per la ricerca di mutazioni a livello di MLL2 e di KDM6A, non permette di escludere in modo definitivo la diagnosi di KS.
Consulenza genetica e Diagnosi prenatale
L’ereditarietà della sindrome è di tipo autosomico dominante; il soggetto affetto presenta questa patologia perché gli viene trasmessa da uno dei due genitori (pure affetto, spesso in forma paucisintomatica), oppure, assai più frequentemente, perché l’anomalia stessa si è creata spontaneamente nel suo patrimonio genetico. In realtà sono rari i casi in cui è stata dimostrata in modo convincente una trasmissione verticale di questa condizione, e nell’assoluta maggioranza dei casi la normalità dell’esame clinico e molecolare dei genitori orienta verso l’ipotesi della neomutazione. Questo comporta per la coppia genitoriale un rischio di ricorrenza sostanzialmente sovrapponibile a quello della popolazione generale.
È peraltro intuitivo che, al contrario, il paziente affetto avrà un rischio di ricorrenza nella prole aumentato rispetto alla popolazione generale e pari al 50% indipendentemente dal sesso del nascituro.
La diagnosi prenatale non è possibile nei casi sporadici, non essendo rilevabili caratteristiche specifiche di tale condizione nel feto. Dopo la nascita di un primo figlio affetto da KS è possibile ricercare un’eventuale mutazione di MLL2 sul DNA fetale, estratto tramite amniocentesi o villocentesi, per le gravidanze successive.